Schmerz- und Entzündungshemmer sind nur ein Teil der Wirkstoffe zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen wie der Rheumatoiden Arthritis. Viel mehr macht man sich die Wirkung sogenannter Basistherapeutika zunutze, meist Medikamente, die in der einen oder anderen Weise immunsuppressiv oder – wie viele Hersteller es nennen – immunmodulierend wirken.

Die klassischen Basistherapeutika bezeichnet man auch als DMARD, was für Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drugs steht. Es handelt sich Medikamente, die - so sagt man - den Verlauf einer rheumatischen Erkrankung nachhaltig positiv zu beeinflussen. Die Basistherapeutika der neuen Generation sind die sogenannten Biologika, gelegentlich auch DCARD genannt, also Disease-Controlling Anti-Rheumatic Drugs. Diese Medikamente sollten im Gegensatz zu den gewöhnlichen DMARD in der Lage sein, den Krankheitsverlauf zu kontrollieren.

Dieser Artikel befasst sich der Übersicht halber mit der Wirkungsweise von Biologika in der Therapie rheumatischer autoimmunbedingter Erkrankungen.

Alle Immunsuppressiva greifen an irgendeiner Stelle in die spezifische Immunabwehr ein und unterdrücken die Wirkung des Immunsystems, schaffen also sozusagen eine künstliche Selbsttoleranz. Entweder blockieren sie Botenstoffe, T-Zellen oder B-Zellen.

Die klassischen Immunsuppressiva bzw. Basistherapeutika greifen mehr oder weniger unselektiv nicht nur Immunzellen an. Zytostatika, nur eine Gruppe der klassischen Basistherapeutika, verhindern somit nicht nur die Zellteilung von Zellen des Immunsystems, sondern eben auch von anderen Zellen mit hoher Zellteilungsrate – weshalb genau dort auch mit starken Nebenwirkungen zu rechnen ist.

Biologika sind Medikamente, die ausschließlich auf Zellen des Immunsystems abzielen. Um ihre Wirkungsweise auch nur annähernd begreifen zu können, müssen wir uns ein wenig genauer mit dem Immunsystem beschäftigen. Und wir müssen uns mit den Voraussetzungen für die Aktivierung von Immunzellen auseinander setzen. Eine grundsätzliche und vereinfachte Darstellung der Wirkungsweise des Immunsystems findet sich in unserem Artikel „Das Immunsystem – spannender als jeder Krimi“).

Aktivierung von T-Zellen erfordert 3 Signale

Weiße Blutkörperchen, Leukozyten, die Zellen der Immunabwehr, werden über ihre Oberflächenmoleküle voneinander unterschieden. Diese Oberflächenmoleküle bezeichnet man daher auch als Marker. Der am besten charakterisierbare Marker für Lymphozyten ist der Antigenrezeptor. Über ihn erfolgt die erste und wichtigste Stimulation zur Aktivierung einer Immunzelle. Bei B-Zellen handelt es sich um das oberflächengebundene Immunglobulin (Ig, Antikörper), bei T-Zellen um den T-Zell-Rezeptor.

1) Hauptstimulation über Verbindung T-Zell-Rezeptor auf der T-Zelle mit MHC-Antigen-Komplex auf der antigenpräsentierenden Zelle

T-Zellen und T-Zell-Rezeptor

Alle T-Zellen tragen einen Proteinkomplex für die Erkennung von Antigenen, den sogenannten T-Zell-Rezeptor auf ihrer Oberfläche. Sie benötigen „ordnungsgemäß“ präsentierte Antigene, sonst können sie sie nicht erkennen. T-Zellen lassen sich unterteilen in

• T-Helferzellen (Th1, Th2)
• Zytotoxische T-Zellen (Tc)
• Regulatorische T-Zellen und
• T-Gedächtniszellen

Antigenpräsentierende Zelle und MHC (Major Histocompatibility Complex)

Fast alle Körperzellen haben die Fähigkeit zur Antigenpräsentation. Das bedeutet, dass aufgenommene Erreger in Antigene zerlegt werden, an der Zelloberfläche an sogenannte MHC-Moleküle (Haupthistokompatibilitätskomplex, englisch: Major Histocompatibility Complex) gebunden werden und somit anderen Zellen (T-Zellen) präsentiert werden.

Mit dem Begriff Antigenpräsentierende Zellen (APC) bezeichnet man Zellen, deren Hauptaufgabe die Präsentation ist, also Zellen des Immunsystems wie dendritische Zellen, Monozyten, Makrophagen und B-Lymphozyten. Nur die professionellen APCs können die Aktivierung der T-Zellen auslösen, die bisher noch nicht mit dem Antigen in Kontakt gekommen sind. Dendritische Zellen sind dabei am wirkungsvollsten. Sie präsentieren wirkungsvoll und in großer Dichte Antigene auf ihrer Zelloberfläche.

MHC-Moleküle sind essenziell für die Aktivierung der T-Zellen.

Der Begriff Haupt-Histokompatibilitäts-Komplex (MHC) umfasst eine große Gruppe von Genen – unter anderem für MHC-Moleküle der Klasse I und II. Beim Menschen bezeichnet man den MHC auch als den HLA (Human Leucoyte Antigen)-Genort. MHC-Moleküle sind Proteinkomplexe. Sie finden sich auf den Oberflächen (bzw. bei MHC-III im Zytoplasma) jeder einzelnen Körperzelle und markieren sie sozusagen als „körpereigen“.

Das MHC Antigenpräsentierender Zellen ist das passende Gegenstück zum T-Zell-Rezeptoren auf T-Zellen. Man unterscheiden zwischen MHC-Klasse I,II und III-Proteinkomplexe (letztere vernachlässigen wir hier)

MHC-I-Moleküle werden exprimiert auf allen kernhaltigen Zellen und auf Blutplättchen. Sie enthalten eine Bindungsstelle für CD8. Über MHC-Klasse I werden infizierte und entartete Zellen, die körperfremde Proteine herstellen, identifiziert. MHC-I zeigt genau, welche Proteine in einer Zelle produziert werden. Zytotoxische Zellen können über ihren CD8-Rezeptor an MHC-I andocken und erkennen, wenn in der Zelle Viren oder Tumorproteine produziert werden, sie also infiziert oder entartet sind. So kann die Zytotoxische Zelle die Vernichtung (Lyse) auslösen.

MHC-II-Moleküle werden exprimiert auf B-Zellen, Makrophagen, Monozyten, anderen Antigenpräsentierenden Zellen und einigen T-Zellen. Sie enthalten eine Bindungsstelle für CD4. Sie dienen der Bindung und somit Präsentation von Antigenen. Nur präsentierte Antigene können von den T-Zellen bzw. T-Helferzellen über ihren CD4-Rezeptor erkannt werden, damit diese die Stimulation von B-Zellen und somit die Produktion von Antikörpern auslösen können.

Die Bindung von T-Zell-Rezeptor (auf der T-Zelle) und MHC-Antigen-Komplex (auf der Antigenpräsentierenden Zelle) gibt das 1. erforderliche Signal zur Aktivierung der betreffenden Immunzelle.

Aber bei T-Zell-Rezeptor und MHC-Molekülen handelt es sich um nur zwei der Oberflächenmoleküle einer Immunzelle. Immunzellen tragen noch viele andere Oberflächenmoleküle, die über das sogenannte CD-System, das Cluster of Differentiation, charakterisiert werden.

2) Kostimulation über andere Oberflächenmoleküle (CD-System)

Es gibt noch viele andere Oberflächenmoleküle, die unter anderem Funktionen der Stimulation haben. Jede Untergruppe von Lymphozyten weist dabei ein typisches Profil verschiedener Oberflächenmarker auf. Dieses Profil ist stark abhängig vom Entwicklungszustand bzw. Aktivierungszustand der jeweiligen Zelle. 300 verschiedene Marker (Oberflächenmoleküle) wurden bisher im CD-System (cluster of differentiation) identifiziert. Sie sind wichtig zur Unterscheidung von T-Zellen und deren Hauptuntergruppen, aktivierten T-Zellen und B-Zellen. Sie alle hier zu nennen, würde zu weit führen, wir picken uns einige wichtige heraus.

Die Bindung von Oberflächenmarker auf der T-Zelle an Oberflächenmarker auf Antigenpräsentierenden Zellen (sogenannten Liganden) gibt das 2. erforderliche Signal zur Aktivierung der betreffenden Immunzelle.

Oberflächenmarker auf der T-Zelle

• CD2 auf T-Zellen, kann binden an CD58 und CD48, Kostimulation
• CD3 auf T-Zellen, ist grob gesehen der T-Zell-Rezeptor (TCR), kann binden an MHC-Moleküle, die ein Antigen gebunden haben
• CD4 auf T-Helferzellen, nie auf naiven T-Zellen, kann binden an MHC-II-Moleküle, die ein Antigen gebunden haben, hilft der T-Zelle bei der Erkennung von präsentierten Antigenen und stabilisiert die Verbindung T-Zell-Rezeptor-Antigen-MHC. Kostimulation. Ca. 65 % aller T-Zellen sind T-Helferzellen, die man auch als CD4-positiv (CD4+) bezeichnet.
• CD8 auf Zytotoxischen T-Zellen, nie auf naiven T-Zellen, kann binden an MHC-I-Moleküle, die ein Antigen gebunden haben, hilft der T-Zelle bei der Erkennung von präsentierten Antigenen und stabilisiert die Verbindung T-Zell-Rezeptor-Antigen-MHC. Kostimulation. Bei Bindung an ein MHC-I-Molekül erkennt CD8, ob in der Zelle körperfremde Eiweiße produziert werden und leitet dann die Auflösung der infizierten Zelle in die Wege. Ca. 35 % aller T-Zellen sind zytotoxische T-Zellen, die man auch als CD8-positiv (CD8+) bezeichnet.
• CD25 auf aktivierten T-Zellen
• CD28 auf T-Zellen und aktivierten B-Zellen, kann binden an CD80 und CD86, das nachhaltigste Kostimulationssignal, unterstützt T-Helferzellen und Zytotoxische Zellen durch Kostimulation. CD28 findet sich auf 80 % aller CD4-positiven T-Zellen (T-Helferzellen) und ca. 50 % aller CD8-positiven T-Zellen (Zytotoxischen T-Zellen). Nach erfolger Kostimulation durch CD28 wird es runterreguliert.
• CD152 auch CTLA-4 genannt, auf aktivierten T-Zellen, kann ebenfalls an CD80 und CD86 (und das mit 20facher Affinität). Wird erst exprimiert, wenn CD28 seine Arbeit getan hat und runterreguliert wurde. CD152 hemmt dann das Zellwachstum, Aktivierung durch CD28 wird gehemmt.

Oberflächenmarker auf der antigenpräsentierenden Zelle

• B19 auf B-Zellen
• B20 auf B-Zellen
• CD40 auf B-Zellen, Kostimulation
• CD80 auch B7-1 genannt, auf B-Zellen, kann binden an CD28 oder CD152 (CTLA-4)
• CD86 auch B7-2 genannt, auf aktivierten B-Zellen, kann binden an CD28 oder CD152 (CTLA-4)

3) Stimulation über Zytokine

Während Stimulation 1 und 2 über direkten Zell-zu-Zell-Kontakt entsteht, erfolgt die 3. Stimulation eher indirekt.

Die Ausschüttung von Signalstoffen, sogenannten Zytokinen, gibt das 3. erforderliche Signal zur Aktivierung der betreffenden Immunzelle.

Zytokine sind u.a. von Leukozyten produzierte Gruppe von Molekülen, die an der Signalübertragung zwischen Zellen des Immunsystems beteiligt sind. Zu ihnen zählen Interleukine, Interferone, Tumor-Nekrose-Faktor, TGF (Transforming Growth Factor) und CSF (Koloniestimulierender Faktor).

Zytokine treten über Zytokinrezeptoren zu ihren Zielzellen in (indirekten) Kontakt. Manche Rezeptoren sind dabei nur für eine ganz bestimmte Zeit ausgebildet (beispielsweise während der Stimulation durch ein Antigen).

Aktivierte T-Helferzellen vom Typ 1 (sogenannte TH1) schütten Interferon (IFN), Interleukin-2 (IL-2) und TNF-alpha aus und bewirken dadurch unter anderem eine Aktivierung und Differenzierung von Makrophagen.

Aktivierte T-Helferzellen vom Typ 2 (sogenannte TH2) schütten Interleukin-4, 5, 6, 10 und 13 aus. CD4-positive TH2 stimulieren somit B-Zellen, sich in Plasmazellen zu differenzieren und Antikörper auszuscheiden.

TNF-alpha wird von aktivierten Makrophagen und einigen anderen Zelltypen freigesetzt und verstärkt die Bindung von Leukozyten an das Gefäßendothel, wodurch die Wanderung von Leukozyten ins Gewebe gefördert wird.

Unvollständige Stimulation – was passiert?

Wird die T-Zelle über den T-Zell-Rezeptor stimuliert und das kostimulatorische Signal fehlt, so geht sie in Anergie über, siecht also sozusagen dahin, und kann nie wieder stimuliert werden.

Wirkungsweise von Basistherapeutika der neuen Generation - Biologika

Biologika – das sind Arzneistoffe, die mittels Biotechnologie in gentechnisch veränderten Organismen hergestellt werden. Es handelt sich um Substanzen, die gezielt in die Vorgänge des Körpers (das Immunsystem) eingreifen sollen, die Krankheit sozusagen „zum Erliegen“ bringen sollen. Eben das gezielte Eingreifen in immunologische Vorgänge soll die Nebenwirkungen, die sonst mit Einsatz von klassischen Basistherapeutika einher gehen, minimieren.

Diese einen gewissen Zeitraum die Krankheit kontrollierenden Medikamente (DCARD) sollen Gelenkfunktionen aufrecht erhalten bzw. verbessern, die Gelenkentzündung stoppen und Gelenkschäden verhindern.

Wegen der zum Teil starken Nebenwirkungen und den absonderlich hohen Preisen von Biologika (Biologika-Kosten zwingen die Krankenkassen in die Knie) zur Behandlung rheumatischer Erkrankungen, ist die Gabe von Biologika laut aktuellen AWMF-Leitlinien nur indiziert, wenn klassische Basistherapien wie MTX o.ä. allein oder in Kombination nicht wirken oder kontraindiziert sind (bei bestimmten Risikogruppen).

Man unterscheidet 3 Gruppen von Biologika je nach Wirkungsweise:

1) Proteine gegen Zytokine oder deren Rezeptoren (also TNF-alpha-Blocker oder Interleukin-1- bzw. Interleukin-6-Blocker).

2) Stoffe, die die Kostimulation bei Lymphozyten-Aktivierung hemmen

3) Antikörper (sogenannte „Monoklonale Antikörper), die bestimmte Zellgruppen, wie die B-Lymphozyten, ausschalten.

1) Proteine gegen Zytokine

Zytokine sind Botenstoffe, also Signalproteine, körpereigene Hormone, die Wachstum, Vermehrung und Differenzierung von Zellen regulieren. Dabei unterscheidet man Zytokine, die die Entzündung fördern (sogenannte pro-inflammatorische Zytokine) und Zytokine, die die Entzündung hemmen (anti-inflammatorische Zytokine).

Pro-inflammatorische Zytokine helfen den T-Zellen zu reifen und sich in ihre Subgruppen zu differenzieren. Die T-Zelle scheidet sie bei Aktivierung des T-Zell-Rezeptors aus. Einige Zytokine regen das Entstehen weiterer T-Zellen an, andere sorgen dafür, dass aus T-Zellen zytotoxische T-Zellen werden, die infizierte Zellen aufspüren und beseitigen, andere Zytokine sorgen für die Entstehung von T-Helferzellen, die ihrerseits wiederum Zytokine freisetzen, um weitere Immunzellen zum Infektionsherd locken.

Zytokine können unter anderem sein: Interferone (IFN), Interleukine (IL), Tumornekrosefaktoren (TNF) oder Chemokinine (chemische Lockstoffe).

Die Werte von pro-inflammatorischen Zytokinen wie IL-1 und TNF-alpha sind bei Patienten mit Rheumatoider Arthritis deutlich erhöht. In einem gesunden Organismus mit funktionierendem Immunsystem wird eine Entzündung nach und nach durch die anti-inflammatorischen Zytokine herunterreguliert. Anti-inflammatorische Zytokine sind beispielsweise Interleukin-4 und Interleukin-10.

Bei systemischen chronisch entzündlichen Erkrankungen spielen weniger die einzelnen Zytokine als vielmehr das gesunde Gleichgeweicht zwischen pro- und anti-inflammatorischen Zytokinen eine Rolle.

Verschiedene Medikamente zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen (wie rheumatoider Arthritis) setzen auf die Blockade der entzündungsfördernden Botenstoffe. So sind TNF-alpha-Blocker und Interleukin- bzw. Interleukin-Rezeptor-Blocker auf dem Markt.

a) TNF-alpha-Blocker

Sie hemmen den körpereigenen Botenstoff TNF-alpha und zielen damit auf alle Entzündungsvorgänge, die durch dieses Zytokin vermittelt werden. Es gibt zahlreiche Biologika, die auf die Blockade von TNF-alpha setzen, wie unter anderem:

Infliximab (Remicade®)
monoklonaler chimärer Antikörper (nur der variable Teil ist Mausprotein).
Verabreichung über Infusion zunächst nach 2 und 6 Wochen, dann alle 8 Wochen.

Adalimumab (Humira®)
monoklonaler humaner Antikörper (nur die Antigenbindungsstellen sind Mausprotein), Verabreichung über subkutane Selbstinjektion alle 2 Wochen

Golimumab (Simponi®)
monoklonaler humaner Antikörper (vom Mensch) - (nur die Antigenbindungsstellen sind Mausprotein)
Verbreichung über subkutane Selbstinjektion oder intravenöse Arztinjektion alle 4 Wochen.

Etanercept (Enbrel®)
ein Protein, das man grob in zwei Einheiten unterteilen kann: Den Fc-Teil eines IgG1-Antikörpers und die sogenannte „Ligandenbindungsdomäne“ eines TNF-Rezeptors. Etanercept ist somit ein künstlicher TNF-Rezeptor. Etanercept und der „echte“ TNF-Rezeptor auf der Zellmembran konkurrieren also um die Bindung an TNF (kompetitiver Antagonist). Es herrscht ein Gleichgewicht, die Entzündung kommt nicht vollständig zum Erliegen. Verabreichung über subkutane Selbstinjektion 2 x 25 mg oder 1 x 50 mg pro Woche.

Certolizumab (Cimzia®)
Teil eines monoklonalen humanisierten Antikörpers. Es handelt sich um nur einen Teil eines Antikörpers, um das Fab-Fragment (der Antigen-bindende Teil eines Antikörpers). Dieses Fab-Fragment ist gebunden an Polyethylenglykol (kurz PEG). Das Verfahren zur Bindung bezeichnet man als PEGylierung. Certolizumab zielt ab auf TNF-alpha. Es hat eine bessere Wirkung, weil besseres Eindringen und höhere Affinität zu TNF-alpha (vermindert stärker TNF-alpha). Reduzierte Antigenität, gute Halbwertszeit, gut löslich. Verabreichung über subkutane Selbstinjektion in Woche 0, 2 und 4 mit 400 mg, danach 200 mg alle 2 Wochen.

Die Wahl des jeweiligen TNF-Blockers hängt stark von verschiedenen Kriterien wie Halbwertszeit, Patientenpräferenz (die Verabreichungsformen und –intervalle unterscheiden sich zum Teil stark voneinander), aber auch von Begleiterkrankungen, Lokalreaktionen und Nebenwirkungen oder einem gar bestehenden Schwangerschaftswunsch ab.

b) Interleukin-Blocker

Interleukin-Blocker greifen an anderer Stelle an. Sie hemmen den körpereigenen Botenstoff Interleukin (IL-1, IL-6) oder dessen Rezeptor und zielen damit auf alle Entzündungsvorgänge, die durch dieses Zytokin vermittelt werden. Zu den Interleukin-Blockern in der Therapie entzündlich-rheumatischer Erkrankungen zählen:

Tocilizumab (ROActemra®)
monoklonaler humanisierter Antikörper – IL-6-Rezeptor-Blocker
IL-6 wird im Körper von Makrophagen, Endothelzellen und TH2-Zellen produziert. IL-6 ist u. a. ein Wachstumsfaktor für B- und T-Zellen, fördert die Differenzierung der B-Zellen in Plasmazellen und hat verschiedene pro-inflammatorische Eigenschaften. Tocilizumab bindet anstelle von IL-6 an lösliche und membrangebundene IL-6-Rezeptoren und hemmt somit die Signalübertragung kompetitiv. Verabreichung über Infusion alle 4 Wochen.

Anakinra (Kineret®)
IL-1R-Blocker, synthetische (rekombinante) Version des im Körper vorkommenden Interleukin-1-Rezeptorantagonist (IL-1Ra). IL-1 sind an der proinflammatorischen Reaktion beteiligt, induziert die Bildung von Cyclooxygenase-2 und induzierbarer Stickoxid-Synthase und bewirkt die Bildung von Adhäsionsmolekülen auf Endothelzellen und anderen Zellen im Gelenkspalt. Anakinra bindet anstelle von IL-1-alpha und IL-1-beta an IL-1-Rezeptoren, hemmt also die Signalübertragung kompetitiv. Verabreichung über subkutane Selbstinjektion einmal täglich.

2) Kostimulations-Hemmer

Abatacept (Orencia®)
Rekombinantes Fusionsprotein aus Fab-Fragment von CTLA4 und Fc Fragment eines IgG1-Antikörpers. Der körpereigene Stoff CTLA4 (CD152) ist dem CD28-Rezeptor sehr ähnlich, konkurriert mit CD28 um die Bindung an das Oberflächenmolekül CD80/86 der Antigenpräsentierenden Zelle. Es hemmt die Signalübertragung kompetitiv. Abatacept imitiert die Wirkung von CTLA4, die Kostimulation bleibt aus, die Zelle verfällt in Anergie, ist nicht wieder aktivierbar. Abatacept hemmt bereits die Aktivierung der naiven T-Zelle (sehr früh). Verabreichung über Infusion alle 4 Wochen

3) Antikörper, die bestimmte Zellgruppen ausschalten

Rituximab / MabThera® (B-Zell-Blocker)
Monoklonaler chimärer Antikörper. Einige B-Zellen tragen auf ihrer Oberfläche das Molekül CD20, sind also CD20-positiv. Stammzellen und andere Vorstufen der B-Zellreihe – wie die sogenannten Pro-B-Zellen und auch Plasmazellen - haben das Molekül nicht. Rituximab bindet an CD20-positive Zellen und zerstört diese durch Zell-Lyse. Verabreichung über Infusion, Wiederholung nach 2 Wochen, dann alle 6 Monate.

Unterscheidung von Biologika nach Aufbau

Biologika, das können Proteine oder Nukleinsäuren sein. Handelt es sich um Proteine, so kann es sich um ganze Antikörper handeln oder Teile desselben. Die Struktur eines Antikörpers ähnelt grob einem Ypsilon. Die beiden oberen „Arme“ bezeichnet man als Fab-Fragment, sie sind die Antigen-Bindungsstelle. Den unteren Arm bezeichnet man als Fc-Fragment. Einige Biologika verwenden nur Teile eines Antikörpers.

Monoklonale Antikörper, das sind gentechnisch hergestellte Antikörper, die in die Immunantwort eingreifen, sie sozusagen „modulieren“ sollen. Monoklonal bedeutet, dass sie sich nur gegen ein einzelnes Epitop (einen kleinen Bereich eines Antigens) richtet. In der Natur kommen nur polyklonale Antikörper vor (die sich gegen verschiedene Teilbereiche eines Antigens richten).

Der Name eines Monoklonalen Antikörpers verrät uns seine Herkunft. Das ist für den Anwender weniger interessant, für Wissenschaftler schon. Alle monoklonalen Antikörper enden auf „mab“.

omab = murine Antikörper (der Maus)
ximab = Chimärer Antikörper (nur der variable Teil ist Mausprotein)
zumab  = Humanisierter Antikörper (nur die Antigenbindungsstellen sind Mausprotein)
umab = humaner Antikörper (des Menschen)
imab = Antikörper von Primaten (des Affen)

Von der Herkunft der monoklonalen Antikörper hängt die Verträglichkeit ab. Murine Antikörper wirken im menschlichen Organismus selbst als Antigen und können eine gegen sie gerichtete Immunantwort auslösen. Auch die für ihre erwünschte Wirkung wichtige Interaktion mit Zellen des Immunsystems des Empfängers ist bei murinen Antikörpern aufgrund der unterschiedlichen Spezies in Versuchen nicht optimal. Murine Antikörper werden in der Therapie entzündlich-rheumatischer Erkrankungen nicht eingesetzt.

Nebenwirkungen Biologika – tausche Rheuma gegen Tuberkulose?

Biologika sind potente Immunsuppressiva, schwächen also das Immunsystem erheblich. Während klassische Basistherapeutika ein eher breites Wirkungsspektrum haben und ggf. auch Auswirkungen auf andere Zellen haben können, sind die Nebenwirkungen von Biologika vorwiegend auf das Immunsystem konzentriert.

Eine starke Schwächung des Immunsystems  - für den Rheumatiker durchaus wünschenswert, weil sein Immunsystem ja fehlgeleitet körpereigene Strukturen angreift - geht allerdings auch immer einher mit möglicherweise erhöhten Nebenwirkungen durch das geschwächte Immunsystem.

Theoretisch gibt es verschiedene Ansatzpunkte, bei denen eine Schwächung des Immunsystems zu Problemen führen könnte. Nicht jede der möglichen unerwünschten Arzneimittelwirkungen (kurz: UAW) tritt dabei auch tatsächlich bei jedem Medikament gehäuft auf, wie die Ergebnisse zahlreicher Studien der Hersteller zeigen. Trotz und alledem wird immer noch viel geforscht und ausgewertet. Im Mittelpunkt des Interesses stehen dabei folgende Risiken:

Risiko schwerer (hospitalisierungspflichtiger) Infektionen

Unter Immunsuppressiva können sogenannte „opportunistische Infektionen“ auftreten - ausgelöst durch Bakterien, Pilze, Viren oder Parasiten. Opportunistisch heißt, dass diese Erreger sich sozusagen eine „Gelegenheit“ zunutze machen, sich bei einem geschwächten Immunsystem zu vermehren – was sie bei intaktem Immunsystem nicht könnten.

Opportunistische Infektionen können durch latente Infektionen ausgelöst werden, also weit zurückliegende Infektionen, die den Erreger im Körper auch nach Ausheilen der Krankheit zurücklassen. Diese Infektionen können unter Umständen symptomfrei, also unbemerkt, verlaufen sein.

Was uns nicht immer klar ist: Unser Immunsystem kämpft tagtäglich gegen bereits in unserem Körper vorliegende Erreger an. Was es nicht mehr ausreichend kann, wenn es geschwächt wird. Dann kann es zum Ausbruch bzw. Reaktivierung einer Infektion, von der wir womöglich nie etwas gemerkt haben, kommen. Typische Fälle sind:

Gürtelrose (Herpes Zoster)

Ist eine Viruserkrankung mit hauptsächlich schmerzhaftem Hautausschlag mit Blasen und wird durch das Varizella-Zoster Virus ausgelöst. Das Virus wird häufig schon in der Kindheit übertragen, tritt dann in Form von Windpocken in Erscheinung, und verbleibt nach Abklingen der Krankheit im Körper, wo es von einem intakten Immunsystem in Schach gehalten wird. Laut deutschem Biologika-Register RABBIT besteht unter Anti-TNF-alpha-Therapie ein erhöhtes Risiko einer Reaktivierung des Herpes Zoster-Virus (egal ob monoklonaler Antikörper oder löslicher Rezeptor).

Tuberkulose

Ist eine bakterielle Infektionskrankheit, die am häufigsten die Lunge befällt. Nach Infektion werden die Erreger meist schon in den Atemwegen abgewehrt. Nur 10 % aller Infizierten erkranken an Tuberkulose. Zellen des Immunsystems isolieren den Erreger am Ort des Eindringens und verhindern seine Weiterverbreitung. Besonders die Ausschüttung von Tumor-Nekrose-Faktor zwingt das Bakterium, in einen Ruhezustand überzugehen. Vor einer immunsuppressiven Therapie ist ein Tuberkulose-Screening erforderlich (atypische Mycobakterien werden bei diesem Screening allerdings nicht erfasst!).

Hepatitis B

Ist eine Infektionskrankheit der Leber mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV). Etwa 75 % aller Infektionen verlaufen ohne Symptome. Das Virus geht in einen Ruhezustand über. Autoimmunerkrankungen der Leber sind of auch assoziiert mit Rheuma. Vor einer immunsuppressiven Therapie ist ein Hepatitis-Screening erforderlich. Bei Nachweis des Virus muss mit einem Virostatikum behandelt werden.

Hepatitis C

Ist eine Infektionskrankheit der Leber mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV). Etwa 85 % aller Infektionen verlaufen ohne oder mit wenig Symptomen. Vor einer immunsuppressiven Therapie kann ein Hepatitis-Screening sinnvoll sein, eine Reaktivierung ist aber eher selten. Bei Nachweis des Virus kann prophylaktisch mit einem Virostatikum behandelt werden.

Progressive Multifokale Leukenzephalopathie (PML)

Ist eine Gehirnerkrankung mit Entmarkungsherden ausgelöst durch das JC-Polyomavirus. Etwa 80 % der Erwachsenen weltweit sind infiziert. Die Infektion erfolgt im Kindesalter ohne Symptome.

Andere Infektionen

Aber auch Erreger, denen wir tagtäglich ausgesetzt sind, die für gewöhnlich erfolgreich von unserem Immunsystem abgewehrt werden, können ein echtes Problem werden. Grippe, Pneumonie (Lungenentzündung), aber auch Enzündungen des Knochenmarks (vertebrale Osteomyelitis) können auftreten, ebenso wie Harnwegsinfektionen oder Infektionen von Haut und Schleimhaut, um nur einige der möglichen Nebenwirkungen zu nennen.

Risiko einer Sepsis

Die Sepsis ist eine komplexe systemische Entzündungsreaktion des Körpers auf eine Infektion (durch Bakterien, deren Toxine, Viren oder Pilze). Die Sepsis ist eine stark unterschätzte Erkrankung. Wenn sie auftritt, dann in Verbindung mit einer hohen Letalitätsrate. Ein Drittel aller Sepsis-Fälle tritt nach einer Pneumonie (Lungenentzündung) auf, gegen die man impfen kann (siehe Impfempfehlung).

Die Daten des deutschen Biologika-Registers RABBIT lassen den Schluss zu, dass das Risiko unter Biologika eine Sepsis zu erleiden, nicht erhöht ist. Allerdings wurde beobachtet, dass nach Abbruch einer Therapie (meist wegen Nebenwirkungen oder bevorstehender OP) das Risiko einer Sepsis deutlich erhöht ist. Zugeschrieben wird dies allerdings dem Einsatz von Glukokortikoiden („Kortison“) bei abgebrochener Basistherapie und dann Auftreten von Krankheitsschüben.

Risiko eines Malignoms

Ein Malignom ist ein bösartiger Tumor (Krebs). Die Annahme, dass die Therapie mit Immunsuppressiva das Krebsrisiko erhöht, ist stark umstritten. Die beste Datenlage (weil schon länger auf dem Markt) gibt es zu TNF-Blockern. Laut deutschem Biologika-Register RABBIT (und den entsprechenden Registern aus Großbritannien, Schweden und Nordamerika) lassen die Daten nicht den Schluss zu, dass das Malignomrisiko unter TNF-Blockern erhöht ist. Eine Ausnahme bildet der nicht-melanozytäre Hautkrebs (Nicht-Melanom-Hautkrebs). Hier ist das Risiko erhöht und mit der Dauer der Behandlung assoziiert. Ein besonders starkes Risiko besteht, wenn der Krebs schon vor der Therapie bestand. Auch das Risiko von Lymphomen (Non-Hodgkin-Lymphom) ist (allerdings – so die Experten – nur leicht) erhöht. Wobei man das Lymphomrisiko allerdings mit der Schwere der Erkrankung – weniger mit deren Behandlung – in Verbindung bringt.

Screening-Empfehlung vor Einsatz von Biologika

Um vermeidbare schwere Nebenwirkungen ausgelöst durch die Reaktivierung latenter Erreger auszuschließen, ist ein Screening vor Einsatz von Biologika (und anderen Immunsuppressiva) obligatorisch, als da wären Tuberkulose, Hepatitis B, Hepatitis C.

Impfempfehlung vor Einsatz von Biologika

Gegen einige der „Nebenwirkungen“ ist ein Kraut (sprich: ein Impfstoff) gewachsen, weshalb Experten die „Impfmüdigkeit“ besonders bei Patienten unter immunsuppressiver Therapie bemängeln. Die Impfempfehlungen für Patienten mit chronisch-entzündlichen rheumatischen Erkrankungen lauten daher:

• Diphterie
• Influenza
• Pneumokokken
• Tetanus
• Poliomyelitis
• Hepatitis B

Stellenwert der Biologika in der Behandlung der Rheumatoiden Arthritis

Seit Einführung der ersten Biologika zur Behandlung rheumatischer Erkrankungen haben Biologika einen immer größeren Stellenwert bekommen. Während frühere Therapieschemata nach dem Motto „go low, go slow“ eher langsam und niedrig-dosiert vorgingen und klassischen Basistherapeutika den Vortritt ließen und Biologika (nach deren Einführung) erst nach Versagen verschiedener klassische DMARDs auf den Plan traten, wächst die Zahl der Biologika-Anhänger immer mehr.

Gerade bei hoher Krankheitsaktivität und schlechter Prognose (hinsichtlich röntgenologisch nachweisbarer Progression) fährt man heute den harten Kurs „hit hard and early“ und setzt in diesem Zusammenhang auch mehr und mehr auf den Einsatz von Biologika, um irreversible Knochenschädigungen möglichst früh zu stoppen bzw. zu verlangsamen.

Klassische Basistherapeutika, allem voran auch weiterhin Methotrexat, haben aber auch weiterhin eine Vormachtstellung in der Therapie autoimmunbedingter entzündlich-rheumatischer Erkrankungen. Erst wenn diese versagen oder schlicht und einfach kontraindiziert sind, treten Biologika auf den Plan.

Fazit

Die Therapie von Autoimmunerkrankungen – das ist häufig eine Gratwanderung zwischen Unterdrückung der überschießenden Aktivität des eigenen Immunsystems und den Nebenwirkungen, die unter anderem auf einer starken Schwächung des Immunsystems beruhen.

Egal, ob klassische langsam wirkende Antirheumatika oder Immunsuppressiva der neuen Generation: Man wird sie (mit Ausnahmen in der Therapie von Juveniler Idiopathischer Arthritis) leider nicht mehr los und kann bisher die Autoimmunerkrankung selbst nicht im Keim ersticken. Wenn ein Medikament also hilft, wird es bisher als „open-end-Therapie“ durchgeführt.

Ob ein Medikament bei einem Patienten seine Wirkung entfalten kann oder zu ungewollten Nebenwirkungen führt, kann dabei im voraus (bisher) so gut wie gar nicht abgeschätzt werden. Daher setzen die neuesten Therapieschemata (z. B. der EULAR) zur Behandlung der Rheumatoiden Arthritis auf Geschwindigkeit. Genau festgelegt werden dabei möglichst kurze Intervalle (1 – 3 Monate), während derer ein Medikament Wirkung gezeigt haben muss. Tut es das nicht, kommt kurzerhand das nächste in der Reihe zum Tragen.

Quellen und andere interessante Links zu diesem Thema

http://www.rheuma-liga.de/uploads/neumann/dokumente/2010/tabelle_biologika_januar_2010.pdf
Liste der Biologika laut Rheuma-Liga
http://www.biologika-register.de/index.php?page=home&lang=de deutsches Biologika-Register RABBIT
http://www.immundefekt.de/zytokine.shtml ImmunDefektCentrum der Charité, Liste der Zytokine und Interferone
http://www.medizinauskunft.de/artikel/aktuell/2009/22_09_biologika_nebenwirkungen.php Biologika Nebenwirkungen
http://www.wikipedia zu monoklonalen Antikörpern, Immunsuppressiva etc..
http://www.akdae.de/ Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft – unter anderem über neue Medikamente, Rote-Hand-Briefe und Drug Safety Mail zu TNF-Blockern
http://www.rheumatology.org/practice/clinical/guidelines/recommendations.pdf American College of Rheumatology 2008 recommendations for the Use of Nonbiologic and Biologic Disease-Modifying Antirheumatic Drugs in Rheumatoid Arthritis
http://www.dgrh.de Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie e.V.
http://www.rheuma-online.de Rheuma-Informationen im Internet